For helsepersonell

Tydelig sammenheng mellom forhøyet LDL-kolesterol og aterosklerose¹

Det finnes fortsatt en skepsis hos noen rundt årsak og sammenheng mellom forhøyet LDL-kolesterol og utviklingen av aterosklerose.²

Aterosklerose med sine kliniske manifestasjoner, som hjerteinfarkt og iskemisk slag, er den hyppigste årsaken til sykdom og dødelighet over hele verden.³

Mange studier har gjennom årene vist ulike årsaker til en forhøyet risiko for kardiovaskulære hendelser. LDL-kolesterol er en av de mest studerte risikofaktorene og er i dag veletablert som en viktig faktor i forbindelse med utviklingen av kardiovaskulær sykdom.^3-5

The European Atherosclerosis Society (EAS) har analysert og oppsummert over 200 studier (totalt er over 2 millioner pasienter inkludert), hvor de viser til en tydelig sammenheng mellom forhøyet LDL-kolesterol og utvikling av aterosklerose¹ Aterosklerose i seg selv gir en forhøyet risiko for kardiovaskulære hendelser⁵

Hva er bevisene for denne årsakssammenhengen?

Nedenfor vil vi diskutere noen eksempler fra publikasjonen fra EAS som belyser sammenhengen mellom forhøyet LDL-kolesterol og utviklingen av aterosklerose.¹

En person som har fått nedarvet familiær hyperkolesterolemi (FH) har markert forhøyet LDL-kolesterol og en korresponderende doseavhengig livslang forhøyet risiko for aterosklerose. Dette har man sett ved å gjøre sammenligninger mellom søsken med og uten FH. Søsken uten FH har ikke et forhøyet LDL-kolesterol og har heller ikke forhøyet risiko for aterosklerose.⁶

De ulike genetiske variantene som ses i forbindelse med familiær hyperkolesterolemi, har ved reduksjon av LDL-kolesterolet vist å ha tilsvarende risikoreduksjon i forhold til kardiovaskulær sykdom.^7-9

Målgenene for noen av de vanligste legemidlene for å redusere LDL-kolesterolet er^7-9:

• HMGCR*    - målgen for statiner
• NPC1L1**    - målgen for ezetimib
• PCSK9***    - målgen for alirokumab/evolokumab;

Det finnes ikke bevis på en heterogen effekt (I2=0%) mellom disse genvariantene.^7-9 Dette viser at effekten av disse legemidlene kommer som et resultat av å redusere LDL-kolesterolet og er uavhengig genvariant.¹

Det er over lang tid framlagt tydelige bevis på sammenhengen mellom økt LDL-kolesterol og risikoen for utviklingen av aterosklerose, uavhengig av hvilken mekanisme som bidrar til å redusere LDL-kolesterolet.¹

Resultater fra epidemiologiske, mendelske og randomiserte studier er nær identiske i å vise til sammenhengen mellom en doseavhenging senkning av LDL-kolesterol og en redusert risiko for utviklingen av kardiovaskulær sykdom. Dette ses tydelig i studiene som har benyttet ulike mål for å redusere LDL-kolesterolet.¹

Fra en mendelsk randomisert studie publisert i 2017, var for eksempel de sammenlignede resultatene nær identiske i konklusjon sammenlignet med en tidligere randomisert studie, FOURIER****. Begge viste den samme effekt på risikoen for utvikling av kardiovaskulære hendelser ved tilsvarende reduksjon av LDL-kolesterol, selv om målgenene var ulike, HMGCR og PCSK9.^{5, 10}

EAS konkluderer med at¹:

• gjennom å øke antallet hepatiske LDL-reseptorer, og der igjennom gi et lavere LDL-kolesterol, så minsker risikoen for å utvikle aterosklerose.
• den absolutte risikoreduksjonen er avhengig av:
  
  • Utgangsrisikoen for aterosklerose
  • Utgangsnivået av LDL-kolesterol
  • Absolutt omfang i reduksjon av LDL-kolesterol
  • Varighet av LDL-kolesterolsenkende terapi

*3-hydroksy-3-metyl-glutaryl-koenzym A reduktase

**Niemann-Pick C1-lik 1

***Proprotein konvertase subtilisin/kexin type 9

****Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subject with Elevated Risk

Link til effekt og sikkerhetsinformasjon - FK-tekst Praluent

Referanser

1. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J 2017;38:2459-2472.
2. DuBroff R. Cholesterol paradox: a correlate does not surrogate make. Evid Based Med 2017;22:15-19.
3. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004;364:937-952.
4. Goldstein JL, Brown MS. A century of cholesterol and coronaries: from plaques to genes to statins. Cell 2015;161:161-172.
5. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017;376:1713-1722.
6. Wiegman A, Gidding SS, Watts GF et al. European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades  of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J 2015;36:2425-2437.
7. Ference BA, Yoo W, Alesh I et al. Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis. J Am Coll Cardiol 2012;60:2631-2639.
8. Holmes MV, Asselbergs FW, Palmer TM et al. Mendelian randomization of blood lipids for coronary heart disease. Eur Heart J 2015;36:539-550.
9. Ference BA, Majeed F, Penumetcha R et al. Effect of naturally random allocation to lower low-density lipoprotein cholesterol on the risk of coronary heart disease mediated by polymorphisms in NPC1L1, HMGCR, or both: a 2x2 factorial Mendelian randomization study. J Am Coll Cardiol 2015;65:1552-1561.
10. Ference BA, Robinson JG, Brook RD et al. Variation in PCSK9 and HMGCR and risk of cardiovascular disease and diabetes. N Eng J Med 2016;375:2144-2153.